Гипогонадизм у детей и подростков. Клинические рекомендации.

Список сокращений

АМГ- Анти-мюллеровый гормон

Г-гипогонадизм

https://www.youtube.com/watch?v=ytdev

ГГГ ось – гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось

ГтРГ – гонадотропин-рилизинг гормон

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

КЗРП – конституциональная задержка роста и полового развития

КВ – костный возраст

ЛГ – лютеинизирующий гормон

ФСГ – фолликулстимулирующий гормон

Э2 – эстрадиол

  1. Jennifer Harrington, and Mark R. Palmert Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests Volume 97 Issue 9 | September 1, 2012
  2. Liu PY , Baker HW , Jayadev V , Zacharin M , Conway AJ , Handelsman DJ 2009 Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab 94:801–808
  3. Jonard S , Pigny P , Jacquesson L , Demerle-Roux C , Robert Y , Dewailly D 2005 The ovarian markers of the FSH insufficiency in functional hypothalamic amenorrhea. Hum Reprod 20:101–107
  4. Li HW , Anderson RA , Yeung WS , Ho PC , Ng EH 2011 Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea. Fertil Steril 96:774–779
  5. Martin MM , Martin ALA 2005 Constitutional delayed puberty in males and hypogonadotropic hypogonadism: a reliable and cost-effective approach to differential diagnosis. J Pediatr Endocrinol Metab 18:909–916
  6. Street ME , Bandello MA , Terzi C , Iba?ez L , Ghizzoni L , Volta C , Tripodi C , Virdis R 2002 Leuteinizing hormone responses to leuprolide acetate discriminate between hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty. Fertil Steril 77:555–560
  7. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67:604–606
  8. Conway GS, Kaltsas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril. 1996;64:337–341
  9. Sybert PV, McCauley E. Turner”s syndrome. N Engl J Med. 2004;351:1227–1238
  10. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2005;11:391–410
  11. Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003;9:493–504
  12. Marshall WA , Tanner JM 1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13–23
  13. Lee PA 1980 Normal ages of pubertal events among American males and females. J Adolesc Health Care 1:26–29
  14. Sedlmeyer IL , Palmert MR 2002 Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center. J Clin Endocrinol Metab 87:1613–1620
  15. Palmert MR , Dunkel L 2012 Clinical practice. Delayed puberty. N Engl J Med 366:443–453
  16. Raivio T , Falardeau J , Dwyer A , Quinton R , Hayes FJ , Hughes VA , Cole LW , Pearce SH , Lee H , Boepple P , Crowley WF , Pitteloud N 2007 Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 357:863–873

Термины и определения

Врожденный гипогонадизм – состояние, обусловленное причинами, произошедшими до рождения ребенка

Задержка пубертата – отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхней границы нормы срока начало полового созревания, 14 лет для мальчиков и 13 лет для девочек

Приобретенный гипогонадизм – состояние, обусловленное причинами, произошедшими после рождения ребенка под влиянием внешних факторов

Гипергонадотропный гипогонадизм – состояние, обусловленное дефицитом половых гормонов, вследствие первичного поражения гонад

Гипогонадотропный гипогонадизм – состояние, обусловленное снижением выроботки гонадотропных гормонов при интактных гонадах.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Транзиторный гипогонадизм – временное состояние, обусловленное снижением продукции гонадотропинов или половых стероидов вследствие воздействия негативных факторов, при устранении которых продукция гормонов восстанавливается.

Стимуляционные пробы с ГтРГ – проводятся с целью стимуляции выброса гонадотропинов

Гипогонадизм (Г) – патологическое состояние, обусловленное снижением продукции половых гормонов в яичках у лиц мужского пола и в яичниках у лиц женского пола или резистентностью к половым гормонам органов – мишеней.

Говоря о подростках, гипогонадизмом называют отсутствие появление вторичных половых признаков у девочек после 13 лет, у мальчиков после 14 лет

1.2 Этиология, патогенез

Клиническая картина гипогонадизма вариабельна и зависит от многих факторов: возраста возникновения гипогонадизма, причин, приведших к развитию гипогонадизма, возраста обращения пациента. Диагностика гипогонадизма в детском возрасте затруднена, вследствие физиологически обусловленной низкой продукцией половых гормонов у детей, Исключением являются случаи, где Г сочетается с задержкой роста или другими эндокринными нарушениями.

Гипогонадизм – полиэтиологическое состояние. Оно может обусловлено как врожденными нарушениями, так и приоберетенными причинами ( см.классификацию)

Наиболее частой причиной врожденного гипергонадотропного гипогонадизма, как у мужчин, так и у женщин, являются хромосомные аномалии, приводящие к нарушению закладки гонад и развитию их дисгенезии.

Врожденный гипогонадотропный гипогонадизм обусловлен нарушением закладки, развития гонадотрофов в случае изолированных форм, или двух и более других гормон-продуцирующих клеток аденогипофиза (тиреотрофов, соматотрофов, кортикотрофов, лактотрофов), в случаях выпадение двух и более тропных гормонов. Наиболее частой причиной дефицита всех тропных гормонов является дефект PROP 1 гена.

1.3. Эпидемиология

600 новорожденных мальчиков. Другие формы врожденного первичного гипогонадизма, такие как дефекты ферментов, участвующих в биосинтеза стероидных гормонов и резистентность к гонадотропинам встречаются крайне редко. В основном эти формы диагностируются в семьях с близкородственным браком или изолятах, т.к. большинство форм имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Распространенность врожденных форм гипогонадотропного гипогонадизма колеблется от 1: 8000-10000 новорожденных с изолированными формами, до 1: 4.000-10.000 новорожденных, при сочетанном дефиците других тропных гормонов, в зависимости от популяции. Частота встречаемости гипогонадотропного гипогонадизма среди мужчин в 5 раз выше чем у женщин.

В последние десятилетия, в связи с улучшением качества лечения и прогнозом выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями, отмечается увеличение частоты приобретенных форм как первичного, так и вторичного гипогонадизма среди пациентов с онкологическими заболеваниями в анамнезе. Это обусловлено использованием химиопрепаратов, обладающих токсическим воздействием как на герменативные клетки, так и на клетки гипофиза, применением лучевой терапии на область гонад , головы или тотальным облучением всего тела.

Реже встречается нормогонадотропный гипогонадизм, который характеризуется низкой продукцией половых стероидов при нормальном уровне гонадотропинов. Предполагают, что в его основе лежат смешанные нарушения в репродуктивной системе.

Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм.- возникает на фоне тяжелой соматической патологии (при ряде заболеваний эндокринной системы – с. Иценко-Кушинга, тиреотоксикоз, пролактинома, соматотропинома, нервная анорекися и т.д.) , нарушениях функции печени или почек или под действием препаратов (ятрогенный гипогонадизм).

1.5. Классификация

Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) – обусловлен первичным поражением гонад

 1.Врожденные формы:

  1. Хромосомные аномалии . приводящие к дисгенезии гонад (с.Тернера, с.Клайнфельтера, ХХ дисгенезия гонад, ХУ дисгенезия гонад, различные формы мозаицизма)
  2. Дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов: липоидная гиперплазия коры надпочечников, дефект 17-а-гидроксилазы, дефект 17 ?- гидроксистероиддегидрогеназы III типа, дефект 17,20- лиазы
  3. Резистентность к гонадотропинам: гипоплазия клеток Лейдига ( нечувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ) у мужчин), нечувствительность к фоликулостимулирующему гормону (ФСГ) у женщин, псевдогипопаратиреоз тип 1А (резистентность к ЛГ, ФСГ , вследствие мутации в гене GNAS)

2. Приоберетенные формы (вследствие повреждения или дисфункции гонад):

  • перекрут яичек,
  • синдром регрессии яичек,
  • анорхизм,
  • орхит,
  • преждевременное истощение яичников,
  • травма,
  • операции,
  • лучевая терапия,
  • химиотерапия,
  • аутоиммунные заболевания,
  • инфекции, передаваемее половым путем
  • прием токсических препаратов ( наркотики, алкоголь и т.д.)
  • прием медикаментов, блокирующих биосинтез половых гормонов (блокаторы стероидогенеза, блокаторы ароматазы и т.д.)

Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный)- обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов, стимулирующих работу гонад.

  1. Изолированные формы: с.Кальманна с аносмии/ без аносмии,
  2. В составе дефицита других гипофизарных гормонов: дефект PROP-1, с.фертильных евнухов, с.Паскуалинни.

При синдромальных патологиях: с.Прадера-Вилли, с. Барде-Бидля, с. Лоренса- Муна, Синдром Рода, Синдром Мэдока

Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом

(Атаксия Фридрейха, синдром Маринеско—Шегрена, синдром Луи— Барр, синдром Буше—Нойхаузера, атаксия Холмса, синдром Оливера— МакФарлана)

Гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадизмом (дефект DAX-1 гена)

 2.Приобретенные формы (повреждение гипоталамо-гипофизарной области):

  • травма,
  • операции,
  • лучевая терапия,
  • химиотерапия,
  • аутоиммунные заболевания,
  •  прием больших доз или длительное время опиоидов, половых гормонов
  • прием психотропных препаратов

Конституциональная задержка роста и полового развития

Как осложнение, на фоне неблагоприятных эндогенных или экзогенных факторов.

2.1.Жалобы и анамнез

Основные жалобы: отсутствия появления вторичных половых признаков у девочек в возрасте старше 13 лет, у мальчиков в возрасте старше 14 лет.

Симптомы гипогонадизма зависят не только от степени недостаточности половых гормонов, но и сроков возникновения их дефицита: внутриутробные, допубертатные и постпубертатные.

Сбор анамнеза при подозрении на гипогонадизм включает: выяснение этнической принадлежности, степени родства родителей, сроков начала полового развития у ближайших родственниках, наличие подобных жалоб у родственников, выяснение особенностей неонатального периода (травмы, крипторхизм, микропенис), текущей или проводимой ранее химиотерапии, лекарственной терапии, перенесенных ранее заболеваниях, сопутствующих эндокринных и системных заболеваниях, хронической патологии печени, почек, органов половой системы, травмах или облучении головы, половых органов, хирургических вмешательствах в гипоталамо-гипофизарной области и в области половых органов.

2.2. Физикальное обследование

https://www.youtube.com/watch?v=https:tv.youtube.com

Общий осмотр: оценка общего физического состояния, оценка состояния кожи – тургор, дряблость, наличие стрий, пигментаций, наличие стигм дисэмбриогенеза. Проведение антропометрических исследований – измерение роста, пропорций тела (включает измерение длины конечностей, верхнего сегмента, размаха рук).

Таблица 1. Оценка полового развития по шкале Таннер у мальчиков.

Стадия

Размер яичек, признаки

Рост волос на лобке, признаки

I

Препубертатная длина яичек менее 2,5 см

Препубертатный; отсутствие волос

II

Яичко больше 2,5 см в длину. Мошонка тонкая и красноватая.

Редкий рост слегка пигментированных и слегка вьющихся волос, в основном у корня полового члена.

III

Рост полового члена в длину и ширину и дальнейший рост яичек

Более толстые, вьющиеся волосы, распространяющиеся на лобок

IV

Дальнейшее увеличение полового члена, яички большие, пигментация мошонки

Взрослый тип оволосения, не распространяющийся на медиальную поверхность бедер

V

Половые органы взрослого по размеру и форме

Оволосение взрослого типа, распространяющиеся на медиальную поверхность бедер

Увеличение размера яичек является основным маркером начала полового созревания у мальчиков (АI). Т.к. До 85% ткань яичка представлена герменогенным клетками, при Г. яички будут уменьшены в размерах. Крипторхизм может являться одним из проявлений гипогонадизма.

У девочек признаками начала полового созревания является увеличение молочных желез (AI), степень развития которых оценивается по шкале Таннер. (таблица 2)

Таблица 2. Оценка полового развития по шкале Таннер у девочек.

Стадия

Развитие грудных желез, признаки

Рост волос на лобке, признаки

I

Препубертатное; увеличение только соска

Препубертатное, отсутствие волос

II

Уплотнение грудных желез заметно или пальпируется; 
увеличение ареол

Редкие волосы, длинные, прямые или слегка вьющиеся, минимум пигментированных волос, в основном на половых губах

III

Дальнейшее увеличение грудных желез и ареол без выделения их 
контуров

Более темные и грубые волосы, распространяющиеся по лобку

IV

Выступание ареолы и соска над грудной железой

Густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бедер

V

Взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска

Волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника

Появление аксиллярного и лобкового оволосения, без увеличения молочных желез у девочек и роста объема яичек у мальчиков не является маркером начала истинного полового созревания (BII). Т.к. являются признаками продукции андрогенов в основном адреналового происхождения. Чаще увеличение продукции адреналовых андрогенов по срокам совпадает с началом полового созревания, однако до 20-30% детей могут иметь раннее начало (с 6-7 летнего возраста) повышение синтеза андрогенов надпочечников без активации ГГИ оси.

2.4. Инструментальная диагностика

Ультразвуковое исследование органов малого таза у девочек (таблица 3) и органов мошонки и простаты у мальчиков — простой, доступный метод оценки развития гонад, исключения наличия патологических образований и контроля полового созревания. (AII).

Таблица 3. Размеры матки и яичников в зависимости от стадии пубертата по Таннеру.

Стадия

Объем матки (мл)

Объем яичника (мл)

I

0,5-1,5

0,2-0,9

II

1,5-3,0

0,9-1,5

III

3,0-10,0

1,5-2,5

IV

10,0-30,0

2,5-3,0

V

30,0-80,0

3,0-10,0

  • Рекомендовано проведение оценка костного возраста (КВ) – с помощью рентгенологического метода.

Уровень убедительность рекомендаций А. Уровень достоверности доказательств 1.

3. Лечение

Если гипогонадизм является проявлением другой эндокринной патологии, необходимо проводить лечение основного заболевания (пролактинома, гипотиреоз, тиреотоксикоз, болезнь Иценко-Кушинга и др.). В дополнительном назначении половых гормонов такие пациенты не нуждаются.

Если гипогонадизм является самостоятельным заболеванием или входит в сиптптомокомплекс заболевания (пангипопитуитаризм и др.), пациенты нуждаются в проведении постоянной заместительной терапии препаратами андрогенов у мужчин или эстроген-прогестагенных препаратов у женщин (первичный, вторичный гипогонадизм), либо препаратами гонадотропинов (при гипогонадотропном гипогонадизм). Цель фармакотерапии гипогонадизма – исчезновение клинических симптомов заболевания и восстановление вторичных половых признаков.

Сроки начала заместительной гормональной терапии, при подтвержденных формах Г., определяются индивидуально с учетом этнических, семейных, психологических, социальных аспектов, в среднем у девочек терапию начинают с 12-13 лет, у мальчиков с 13,5-15 лет (D). Начинают заместительную терапию с минимальных доз, с целью имитации скорости прогрессии полового созревания в норме, и предупреждения преждевременного закрытия зон роста, которое наблюдается при использовании высоких доз половых стероидов.

  • В начале лечения гипогонадизма у мальчиков рекомендовано использовать пролонгированные формы эфиров тестостерона для парентерального введения. Начальная доза 50мг-100мг. с постепенным увеличением на 50мг. 1 раз в 6-8мес. (D) После достижения дозировки 250мг. 1 раз в 3-4 недели, возможно использование пролонгированных форм тестостерона с инъекцией 1 раз в 3-4 мес.

Уровень убедительность рекомендаций D. Уровень достоверности доказательств 4.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Подход к мониторированию эффективности лечения в большей мере индивидуален у каждого пациента ввиду различия этиологии заболевания и, соответственно, различных схем лечения.

У пациентов с гипергондотропным гипогонадизмом, получающим заместительную гормональную терапию половыми стероидами показано мониторирование общего анализа крови, коагулограммы, УЗИ органов малого таза (у девушек), УЗИ простаты (у юношей) – 1 раза в год.

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

У пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, получающих терапия гонадотропинами показано мониторирование уровня половых стероидов 1 раз в 3-6 мес., и УЗИ органов малого таза (у девушек), УЗИ простаты (у юношей) – 1 раз в 6-12 мес., в зависимости от доз препаратов и длительности лечения.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерий качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

1

Выполнено измерение антропометрических показателей: рост,вес, расчет индекса массы тела (ИМТ) с оценкой по перцентильным таблицам для данного пола и возраста

 –

2

Выполнена оценка сегментов тела (верхний, нижний сегмент)

 –

3

Выполнена оценка скорости роста за предшествующий период

4

Выполнена оценка степени полового развития по Таннеру, оценка аксиллярного оволосения, оценка размеров тестикул (у пациентов мужского пола)

 –

5

Выполнено исследование уровня гормонов в крови: для пациентов мужского пола – тестостерон; для пациентов женского пола – эстрадиол

 –

6

Выполнена рентгенография кистей рук с оценкой костного возраста

 –

 –

7

Выполнено ультразвуковое исследование органов малого таза (для девочек) или мошонки (для мальчиков)

 –

 –

8

Проведена терапия препаратами половых стероидов или гонадотропинами

 –

 –

9

Выполнено наблюдение пациента и коррекция терапии ежегодно

 –

 –

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
LadyLess.ru - Медпортал
Adblock detector