Таргетная терапия — прицельный удар по болезни

Показания к проведению

Таргетное лечение применяется не только при раке молочной железы, но и при опухолях других локализаций. Но в случае опухоли груди показаниями к приему препаратов этой группы являются следующие клинические симптомы и данные лабораторных и инструментальных исследований:

  • Уплотнение в молочной железе. Оно может быть обнаружено самой пациенткой или доктором женской консультации при диспансерном осмотре.
  • Изменения в области соска. При опухолях молочных желез этот участок приобретает вид лимонной корки. Сам сосок часто втягивается.
  • Наличие при ультразвуковом исследовании гиперэхогенных или анэхогенных участков. Эти данные свидетельствуют об аномальных уплотнениях паренхимы органа.
  • Присутствие на снимках компьютерной и магнитно-резонансной томографии новообразований в характерных регионах железы.
  • Обнаружение в крови специфических онкологических маркеров.
  • Стремительное снижение веса пациентки. Опухоль, отбирающая из кровеносного русла питательные вещества, быстро истощает организм.
  • Ухудшение биохимических показателей крови. В кровеносном русле растет концентрация трансаминаз — аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы.
  • Появление водянистых или кровянистых выделений из соска.
alt
Пациентам, у которых имеются сердечно-сосудистые заболевания, использование противоопухолевых средств не рекомендуется.

Противоопухолевые медикаментозные средства противопоказано принимать пациентам с гиперчувствительностью к ним. Если у больных диагностирована чувствительность к белкам клеток яичников китайского хомяка, это также является прямым противопоказанием к приему лекарств, поскольку последние изготовляются с использованием этих протеинов.

Механизмы действия таргетных препаратов

Первый таргетный препарат для лечения рака появился в 1997 году, однако механизм действия широко известных до этого события препаратов точно так же состоит в воздействии на определенную «мишень» (или «мишени») в клетках. В соответствии с современными научными представлениями, по принципу таргетного воздействия работает любой из реально действующих препаратов.

Хорошей иллюстрацией к сказанному является механизм действия всем известного аспирина. Ацетилсалициловая кислота, или аспирин, — лекарственное средство, известное с девятнадцатого века. Однако механизм его действия раскрыли только во второй половине века двадцатого. В 1971 году британский фармаколог Джон Вейн предположил, что аспирин подавляет биосинтез простагландинов и тромбоксанов ─ веществ, участвующих в развитии воспалительных процессов (рис. 13) [19].

Механизм действия аспирина в тромбоцитах

Рисунок 13. Механизм действия аспирина в тромбоцитах. Аспирин связывается с ферментом циклооксигеназой, необратимо ингибируя его действие. Это «обрывает» последовательность в цепи реакций, приводящих к образованию простагландина и тромбоксана — веществ, участвующих в воспалительном процессе.

Structural biochemistry / Aspirin

Как можно видеть, аспирин действует опосредовано — его мишенью является фермент циклооксигеназа. Необратимо ингибируя этот фермент, аспирин обрывает последовательность в цепи дальнейших биологических реакций, отключая, таким образом, синтез веществ, участвующих в воспалительном процессе.

alt

Похожим образом работают и другие таргетные препараты. Сущность их действия, как правило, заключается в отключении того или иного звена в цепочках последовательных биологических реакций.

Цепочки последовательных биологических реакций в клетках более известны как молекулярные сигнальные пути. В клетке существует огромное количество различных молекулярных сигнальных путей, которые к тому же сложным образом взаимосвязаны между собой (рис. 14).

Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

Рисунок 14. Основные молекулярные сигнальные пути в клетке

[34]

Каждый из молекулярных сигнальных путей играет в клетке свою роль. Активация того или иного из них может вызывать биосинтез различных соединений, блокировать или, наоборот, запускать процессы роста и деления, или даже вызывать процесс запрограммированной гибели клетки — апоптоз.

Передача сигнала в цепочках молекулярных сигнальных путей в большинстве случаев происходит путем «передачи» от одной молекулы к другой фосфатной группы (PO4). Молекулы, «передающие» друг другу фосфатную группу, имеют специфические участки для ее связывания. Поэтому, для того чтобы оборвать молекулярный сигнальный путь, зачастую достаточно заблокировать каким-то образом участок фосфорилирования.

Именно на этом основан механизм действия многих таргетных препаратов. Большинство из них относится к двум группам: малые молекулы (такие как уже упомянутый «Гливек») и крупные молекулы — антитела (как «Герцептин»). Обрыв молекулярных сигнальных путей, инициируемый действием таких препаратов, происходит либо внутри клетки (малые молекулы), либо снаружи (антитела).

К середине 60-х годов прошлого века эффективность в лечении некоторых видов рака была достигнута путем комбинированного лечения сразу несколькими химиотерапевтическими препаратами. При использовании комбинированной химиотерапии заметили, что различные химиотерапевтические препараты более эффективны на различных этапах клеточного цикла [20].

Стало очевидно, что развитие ракового перерождения в клетках как-то связано с прохождением определенных этапов клеточного цикла. В процессе дальнейшего развития научного знания эти предположения полностью подтвердились. Сегодня известно, что сущность механизма ракового перерождения в клетках заключается в нарушении контроля клеточного цикла на той или иной стадии.

Принципиальное отличие таргетных от классических противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (алкилирующие агенты, антиметаболиты,

, винкаалкалоиды, таксаны, ингибиторы топоизомеразы) состоит в том, что первые действуют направленно на молекулы, участвующие в процессе канцерогененза, а вторые, также обладающие специфической направленностью, имеют своей точкой приложения такие общебиологические процессы, как синтез

и митоз.

ритуксимаб (Мабтера), алемтузумаб (Кэмпас); малые синтетические молекулы — ингибиторы протеинкиназ: иматиниба мезилат (Гливек), гефитиниб (Иресса), эрлотиниб (Тарцева), сунитиниб (Сутент), лапатиниб (Тайкерб), дазатиниб (Спрайсел), сорафениб (Нексавар), нилотиниб (Тасигна), темсиролимус (Торисел), эверолимус (Афинитор);

1) нацеленные на пути передачи сигнала в опухолевой клетке2) нацеленные на уникальный фенотип опухолевой клетки.

Последняя группа включает используемые в онкогематологии МКА, распознающие и блокирующие специфические нерецепторные антигены на поверхности клеток и оказывающие прямое цитотоксическое действие на эти клетки. К таким препаратам относятся гуманизированное мышиное антитело к поверхностному антигену CD20 В-клеток — ритуксимаб (Мабтера), с успехом используемое при В-клеточных неходжкинских лимфомах (НХЛ) и хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ), а также гуманизированное мышиное МКА алемтузумаб против гликопротеида CD52 на поверхности В- и Т-клеток, естественных киллеров (NK), моноцитов и макрофагов, также используемое при В-клеточном ХЛЛ.

На базе этих МКА созданы конъюгаты с токсинами — гемтузумаб озогамицин (Милотарг), а также радиоиммуноконъюгаты — ибритумомаб тиуксетан (Зевалин) и 13,1 тозитумомаб (Бексар).

Основной принцип действия таргетных препаратов первой группы, т.е. блокирующих передачу сигнала, базируется на том, что в норме лиганды (молекулы гормонов, цитокинов, факторов роста и др.) взаимодействуют с рецепторами клетки, а те передают сигнал через сеть молекул, преимущественно белковых киназ к ядру, что определяет способность клетки к пролиферации, дифференцировке, апоптозу, адгезии, ангиогенезу. В процессе канцерогенеза эта система дисрегулируется и клетка подвергается злокачественной трансформации.

На принципе блокирования передачи митогенных и антиапоптотических сигналов основано действие препаратов, имеющих своей мишенью рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR). Семейство трансмембранных EGFR состоит из четырех членов: EGFR1 (син.: HER1, ErbB1), EGFR2 (HER2, ErbB2), EGFR3 (HER3, ЕгЬВЗ), EGFR4 (HER4, ErbB4).

При связывании лиганда, например EGF, с экстрацеллюлярным доменом рецептора происходит димеризация, т.е. объединение двух связанных с лигандом рецепторов в единый функциональный комплекс с последующим аутофосфорилированием тирозинкиназы внутриклеточного домена рецептора, что обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки и затем внутриклеточную передачу его к ядру.

• блокаду циркулирующих лигандов;• блокаду связывания лигандов с экстрацеллюлярным доменом рецептора;• ингибицию тирозинкиназ внутриклеточного домена рецептора, что ведет к блокаде фосфорилирования, нарушая передачу сигнала от рецептора к молекулам, осуществляющим внутриклеточную передачу сигнала;• внутриклеточную ингибицию белков, осуществляющих интрацеллюлярную передачу сигнала.

Примером блокады путем нейтрализации лиганда до его возможного связывания с рецептором служит применение бевацизумаба — МКА к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF), циркулирующему в крови; примером блокады путем конкурентного связывания с экстрацеллюлярным доменом рецептора — использование МКА к EGFR1 цетуксимаба и панитумумаба.

Трастузумаб — МКА к рецептору HER2, лиганд которого неизвестен, блокирует этот рецептор, связываясь с его экстрацеллюлярным доменом.

Блокаду активности внутриклеточного домена EGFR1 осуществляют малые молекулы — ингибиторы тирозинкиназэрлотиниб и гефитиниб.

Двойной ингибитор тирозинкиназ лапатиниб блокирует активность внутриклеточного домена рецепторов EGFR1 и HER2 (EGFR2).

Внутриклеточную блокаду передачи сигнала осуществляют мультитаргетные ингибиторы киназ иматиниб, дазатиниб, сунитиниб, сорафениб, причем два последних препарата ингибируют рецепторы VEGF и тромбоцитарного фактора роста (PDGF), оказывая антиангиогенное действие, благодаря чему их обычно относят к антиангиогенным препаратам.

Ингибиторы белка mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), внутриклеточной серин-треониновой киназы, регулирующей пролиферацию клеток и ангиогенез, темсиролимус и эверолимус оказывают противоопухолевое действие при раке почки.

В процессе развития опухоли важнейшую роль играет неоангиогенез, определяющий возможность роста и метастазирование опухоли и, соответственно, служащий перспективной мишенью таргетной терапии. Наиболее практически ценным препаратом из группы ингибиторов ангиогенеза оказался бевацизумаб — рекомбинантное гуманизированное МКА к VEGF.

Препараты и их краткая характеристика

alt
Герцептин оказывает угнетающее действие на злокачественных клетки, вследствие чего новообразование уменьшается.

При злокачественных новообразованиях этой локализации первыми были применены такие таргетные препараты, как «Тамоксифен» и группа антиэстрогенов. Клинические исследования этих медикаментов доказали, что их гормоноподобная структура оптимально подходит для миграции в ядро опухоли. Среди антиэстрогенов предпочтение отдают «Торемифену» и «Фульвистранту».

Еще одной группой, хорошо зарекомендовавшей себя в борьбе с грудным раком, являются ингибиторы энзимов aроматаз, синтезируемых женскими половыми органами. «Золотым стандартом» современной онкологии является лекарство «Герцептин». Он имеет белковую природу и способен снижать резистентность опухолевых клеток к другим медикаментам, навязывая им своеобразный иммунодефицит.

Клиническое применение таргетных препаратов

За 10 лет, прошедших с того времени, когда появились первые клинические данные об эффективноститрастузумаба (Герцептин) при HER2-позитивном РМЖ и иматиниба (Гливек) при

, огромное количество таргетных препаратов изучалось и изучается сточки зрения возможности их использования в клинике.

На сегодняшний день практическое применение получило 17 препаратов, используемых как в онкогематологии, так и при лечении солидных опухолей (табл. 3.1).

По своему строению они являются МКА либо синтетически малыми молекулами — ингибиторами протеинкиназ.

Таргетная терапия — прицельный удар по болезни

Для получения современных препаратов используются гуманизированные (содержащие мышиный вариабельный домен и человеческий константный домен) и химерные антитела (мышиный IgG представлен только вариабельными участками, ответственными за распознавание антигена, а остальная часть вариабельного домена и константный домен являются фрагментами человеческого IgG).

Такими препаратами являются МКА к EGFR — трастузумаб (Герцептин) и цетуксимаб (Эрбитукс), а также МКА к VEGF — бевацизумаб (Авастин). Недавно вошедший в практику панитумумаб (Вектибикс) является полностью гуманизированным МКА к EGFR1.

Особую подгруппу составляют препараты, являющиеся нерецепторными МКА к антигену С20 В-клеток — ритуксимаб и к антигену CD52 В- и Т-лимфоцитов — алемтузумаб и их конъюгаты, используемые в терапии гемобластозов.

К синтетическим ингибиторам протеинкиназ относятся малые молекулы ингибиторы тирозинкиназ EGFR гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб, а также мультитаргетные ингибиторы протеинкиназ (иматиниб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, сорафениб) и ингибиторы киназы mTOR (темсиролимус и эверолимус).

Таблица 3.1. Таргетные препараты, получившие клиническое применение

Учитывая механизм действия таргетных препаратов, теоретически их применение оправдано лишь у больных, опухоли которых содержат конкретные мишени для воздействия этих препаратов. Так, гуманизированное МКА к EGFR (HER2) — трастузумаб (Герцептин) эффективно у 26% больных при РМЖ в случае гиперэкспрессии или амплификации HER2 и не работает при HER2-негативных опухолях.

Эффективность ингибиторов тирозинкиназы EGFR1 гефитиниба и эрлотиниба при НМРЛ связана с наличием мутаций гена EGFR. Наличие мутаций в виде делеций экзонов 19 и 21 и увеличение копий гена EGFR по результатам FISH (флюоресцентная гибридизация in situ) положительно коррелируют с эффективностью ингибиторов тирозинкиназы.

Характерно, что мутации тирозинкиназного домена EGFR чаще встречаются при аденокарциноме легкого и, особенно, при бронхиолоальвеолярном раке легкого у никогда не куривших женщин азиатского происхождения. Эти клинические характеристики нередко используются в качестве суррогатного биомаркера при решении вопроса о применении эрлотиниба и гефитиниба.

При метастатическом КРР применение цетуксимаба достоверно улучшает результаты терапии в режиме FOLFIRI только у больных с немутантным (диким) геном KRAS.

Токсичность таргетных препаратов своеобразна и отличается от таковой большинства классических цитостатиков. При меньшем угнетающем действии на кроветворение эти препараты чаще вызывают кожные сыпи, диарею, аллергические реакции, нарушение общего состояния, усталость.

Препараты, имеющие своей мишенью EGFR (эрлотиниб, гефитиниб, цетуксимаб), вызывают характерные кожные изменения — акнеподобные высыпания, что нередко положительно коррелирует с эффективностью этих препаратов. При клинических испытаниях антиангиогенных препаратов лимитирующей токсичностью оказались геморрагии и артериальная гипертензия, тромбоэмболические осложнения.

Токсичность каждого таргетного препарата имеет свои особенности. Так, трастузумаб обладает кардиотоксичностью, что ограничивает возможности его комбинации с антрациклинами, а при использовании бевацизумаба описано редкое, но опасное осложнение — гастроинтестинальные перфорации. При терапии сорафенибом лимитирующей токсичностью служит ладонно-подошвенный синдром (ЛПС).

Противоопухолевая активность и переносимость таргетных препаратов изучаются в процессе клинических испытаний, методика которых в принципе отличается от традиционных клинических испытаний классических цитостатиков. Таргетные препараты оказывают в основном цитостатическое, а не цитотоксическое действие, поэтому основным клиническим критерием их эффективности служит время до прогрессирования и выживаемость больных.

При солидных опухолях при оценке эффективности по шкале RECIST эффективность таргетных препаратов невысока и обычно не превышает 10-20%. Большинство современных таргетных препаратов дает наиболее выраженный противоопухолевый эффект в составе лекарственных комбинаций с классическими противоопухолевыми препаратами.

Таргетные препараты, являющиеся МКА, обычно достаточно успешно взаимодействуют с классическими цитотоксиками. Разработаны режимы комбинированной химиотерапии РМЖ с использованием трастузумаба в сочетании с таксанами, алкилирующими агентами, капецитабином, винорелбином, гемцитабином. Показана высокая противоопухолевая активность и в то же время опасная кардиотоксичность одномоментного применения трастузумаба и антрациклинов, поэтому одновременное их применение не рекомендуется.

В многоцентровых рандомизированных исследованиях III фазы показана возможность улучшения результатов комбинированной химиотерапии путем использования бевацизумаба либо цетуксимаба в сочетании с комбинацией 5-фторурацила и лей-коворина и комбинаций FOLFOX либо IFL при КРР, возможность успешного сочетания цетуксимаба и комбинации 5-фторурацила с производными платины при плоскоклеточном раке (ПКР) головы и шеи, а также улучшение результатов применения комбинации паклитаксела либо гемцитабина с производными платины при НМРЛ в случае одновременного использования бевацизумаба. Таким образом, МКА к EGFR и VEGF могут быть с успехом использованы в сочетании с традиционными цитотоксическими препаратами и их комбинациями.

Несомненно, оправданы дальнейшие исследования по комбинации таргетных препаратов и классических средств цитотоксического действия. С этой точки зрения особенно интересна новая группа таргетных препаратов — ингибиторы поли (АДФ-рибозил) полимеразы. Семейство PARP состоит из 17 членов. PARP-1 и PARP-2 участвуют в репарации ДНК.

Соответственно ингибиция PARP усиливает антипролиферативную активность агентов, повреждающих ДНК. В рандомизированном исследовании показано, что ингибитор PARP-1 препарат BSI-201 достоверно повышал эффективность комбинации гемцитабина с карбоплатином при трижды негативном метастатическом РМЖ.

Актуальна проблема сочетанного применения нескольких таргетных препаратов. Возможно последовательное или одномоментное назначение двух и более ингибиторов различных ферментов одного из важнейших путей передачи сигнала (так называемая вертикальная комбинация, направленная на вертикальную блокаду одного пути сигнала) и сочетанное применение таргетных препаратов, имеющих мишенью пути передачи сигнала в клетках различного происхождения, например в опухолевой клетке и клетке эндотелия (горизонтальная комбинация, направленная на горизонтальную блокаду).

Принцип сочетания различных таргетных препаратов, несомненно, привлекателен, но каждая комбинация требует специального изучения в виде I фазы клинических испытаний для отработки оптимального дозового режима, учитывая реальную опасность повышения токсичности.

Перед началом противоопухолевой терапии таргетными препаратами необходима постановка пробы на экспрессию опухолевых генов. Все описанные медикаменты вводятся внутривенно и капельно. Противопоказано доставлять эти лекарства в сосудистое русло струйно или болюсно. Игнорирование этого правила влечет за собой тяжелые осложнения вплоть до летального исхода.

Медикаменты можно использовать отдельно, в виде монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Выделяют нагрузочные и поддерживающие дозы. Их рассчитывают на килограмм массы тела пациента. При введении препарата нужно контролировать инфузионную реакцию для исключения анафилактического шока.

Изменения в терапии больных опухолевыми заболеваниями с появлением таргетных препаратов

him_t3.1.jpg

В настоящее время известно, что причинами возникновения и развития заболеваний могут быть нарушения в клетках на молекулярном уровне. Известно также и о различиях в молекулярных механизмах, лежащих в основе различных заболеваний. Именно эти знания являются базисом, на котором основывается таргетная терапия.

Однако такие закономерности стали известны только благодаря фундаментальным исследованиям биологии клетки, а также появлению точных методов диагностики отклонений у больных людей. Появлению первых таргетных препаратов предшествовала целая эпоха, в которой эмпирический поиск эффективных лекарственных средств шел параллельно научному поиску закономерностей, лежащих в основе их механизма действия.

Выход на новый уровень эффективности в лечении заболеваний связан с появлением искусственно синтезированных химических лекарственных препаратов. Первый такой препарат был получен в лаборатории немецкого ученого, Нобелевского лауреата Пауля Эрлиха. Эрлих занимался поиском эффективных лекарственных средств для лечения инфекционных заболеваний.

Гипотезы Эрлиха могут служить прообразом современных представлений о передаче биологического сигнала в живых клетках. Он предположил, что на внешней стороне клетки существуют «восприимчивые боковые цепи», способные связывать токсины. Впоследствии Эрлих развил свою теорию до почти современного понимания, ввел понятие клеточного рецептора (заменив им термин «восприимчивая боковая цепь») и постулировал возможность связывания рецепторов с конкретными химическими веществами. Исследования Эрлиха были революционными для своего времени.

В своей франкфуртской лаборатории Эрлих занимался проверкой эффективности в борьбе с инфекциями сотен различных химических соединений, тестируя их на лабораторных животных и отбирая наиболее эффективные (рис. 1). Те химические соединения, которые в лабораторных условиях показывали свою эффективность, могли быть затем модифицированы на следующем этапе разработки с целью улучшения эффективности соединения или снижения его побочных эффектов.

Таргетная терапия — прицельный удар по болезни

Такой систематический подход подбора химических веществ методом их тестирования на лабораторных животных был в каком-то смысле прообразом скрининга — современного метода поиска эффективного лекарственного препарата, заключающегося в тестировании огромного количества химических соединений на биологических системах.

Пауль Эрлих

Рисунок 1. Пауль Эрлих в своей лаборатории во Франкфурте

«История антибиотиков»

Эрлих предположил, что можно создать лекарство, действующее подобно пуле, выпущенной из пистолета и прицельно бьющей по определенной мишени [1]. Эта концепция, названная им «волшебной пулей» (magic bullet), предвосхитила почти на век появление современных теоретических представлений о наличии в клетках мишеней для прицельно воздействующих на них лекарств.

Эрлих пытался применить свою концепцию «волшебной пули» к лечению рака. Однако поскольку в его время причины возникновения раковых заболеваний были практически неизвестны, создать волшебную пулю, поражающую раковые клетки, ему не удалось.

В разработке первых противораковых химиотерапевтических препаратов огромную роль сыграло изучение последствий применения химического оружия во время войны. В 1917 году позиции англо-французских войск неподалеку от маленького бельгийского городка Ипр были обстреляны минами, содержащими бесцветную маслянистую жидкость с резким удушливым запахом, напоминающим запахи горчицы, чеснока или жженого хрена.

Однако он давал и более специфические эффекты, отмеченные американскими исследователями Эдвардом и Хелен Крумбаар. В 1919 году вышла статья Крумбааров, в которой они обобщили данные исследования изменений, произошедших в тканях и клетках солдат, выживших после поражения ипритом. Они обнаружили значительное снижение клеток костного мозга и подавление их деления [3].

Луис Гудман и Альфред Гилман

Рисунок 2. Американские фармакологи Луис Гудман (слева) и Альфред Гилман (справа). Пионеры в области исследований применения химиотерапевтических препаратов в лечении опухолевых заболеваний.

U.S. National Library of Medicine и From the field of battle, an early strike at cancer

Получалось, что найденное вещество специфически уничтожает строго определенные клетки и ткани и не затрагивает остальной организм. Возможно ли его использование для уничтожения раковых клеток, поражающих именно эти области организма? Гудман и Гилман начали тестировать азотистый иприт, вводя его мышам со злокачественными опухолями лимфатических узлов.

Убедившись, что это приводит к уменьшению, а иногда и полному исчезновению опухолей, Гудман и Гилман приступили к испытаниям на людях. Их опыты на пациентах-добровольцах оказалтись успешными — введение иприта вызывало значительное уменьшение, а иногда и полное исчезновение опухолевых масс. Победа над раком не была полной: спустя время опухоли неизбежно возвращались, причем с повторным появлением они становились более устойчивыми к воздействию терапии [4].

Однако все же это был успех, за которым последовала разработка и внедрение целого ряда химиотерапевтических препаратов для лечения различных видов рака.

Создание первых химиотерапевтических препаратов было огромным рывком вперед в лечении различных видов рака. Однако очень скоро стало ясно, что использование этих так называемых цитотоксических препаратов (то есть препаратов, являющихся ядом для клеток) имеет очень серьезные недостатки. Поражая не только раковые, но и нормальные клетки организма, цитотоксические препараты вызывали массу побочных эффектов.

А низкая эффективность в лечении самых распространенных видов рака привела к широко распространенной в 1980-х годах практике лечения онкологических больных мегадозными комбинациями этих клеточных ядов. В попытках опытным путем найти наиболее эффективные комбинации цитотоксических препаратов, онкологи 1980-х накачивали больных лошадиными дозами коктейлей из ядовитых лекарств. Естественно, такая практика приводила к чудовищным побочным явлениям, и, к сожалению, далеко не всегда была эффективной [5].

Чтобы создать лекарства, способные к строго специфическому уничтожению раковых клеток, медицинской науке требовались новые знания — о молекулярной биологии раковой клетки. В конечном счете, именно понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития раковых заболеваний, привело к созданию в конце XX века лекарств нового поколения — таргетных препаратов. Однако выяснение подобных закономерностей стало возможным только благодаря последовательному развитию фундаментальных исследований.

Существующие подходы к созданию таргетных препаратов имеют свои ограничения. Нацеленность препаратов на одну молекулярную мишень не всегда эффективна в лечении онкологических заболеваний, поскольку присутствие в большинстве опухолей множества генетических нарушений приводит к наличию в них множества молекул, ответственных за их злокачественное перерождение.

Кроме того, опухоли имеют свои стратегии выживания, поэтому использование одних и тех же препаратов в лечении может приводить к развитию устойчивости к ним опухолевых клеток. Именно поэтому крупные фармкомпании проводят массированные научные исследования новых таргетных препаратов, некоторые из которых имеют принципиально иной механизм действия, чем у широко используемых ныне лекарств. Ниже приведен краткий обзор основных инновационных направлений в создании таргетных препаратов.

Иммунотерапия

«Инвитро»

Концепция иммунотерапии заключается в использовании различных веществ, стимулирующих иммунную систему в целях борьбы с опухолевыми клетками. В каком-то смысле, одним из первых иммунотерапевтических препаратов был «Герцептин». Молекулы трастузумаба являются антителами, то есть компонентами иммунной системы, предназначенными как для непосредственной борьбы с «чужеродными» агентами (вирусами, бактериями), так и для «маркировки» пораженных ими клеток.

Связываясь с рецепторами на поверхности опухолевых клеток, молекулы трастузумаба делают их «заметными» для клеток иммунной системы — лимфоцитов, которые распознают их как чужеродные и затем уничтожают. Подобный механизм известен для многих препаратов антител. Более подробно о механизме уничтожения иммунной системой клеток, «маркированных» антителами как чужеродные, можно прочитать в статье «Антитело: лучший способ распознать чужого» [22].

Однако сегодня в иммунотерапии опухолей существуют стратегии, позволяющие использовать потенциал иммунной системы в значительно большем объеме. Эти стратегии включают в себя: создание генетически модифицированных лимфоцитов, генетически модифицированных вирусов, противоопухолевых вакцин, а также использование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

Поскольку принцип таргетного воздействия относится к базовым принципам, лежащим в основе современной фармацевтики, очевидно, что создание новых таргетных препаратов станет основным направлением в разработке лекарственных средств в будущем. Уже сегодня повышение эффективности таргетной терапии достигается за счет новых инновационных приложений, таких как иммунотерапия, генная терапия и нанотехнологии.

Побочные эффекты

Употребление противоопухолевых лекарств оказывает множественные негативные эффекты на разные органы и системы. Они являются кардиотоксическими и приводят к миокардиодистрофии. Таргетные медикаменты провоцируют инфузионные реакции, проявляющиеся анафилактоидным шоком. Они считаются гематотоксическими, что диагностируется по нейтропении в общем анализе крови.

Множественные побочные эффекты наблюдаются и со стороны гастроинтестинального тракта, сердечно-сосудистой, выделительной и дыхательной систем. Лекарства провоцируют легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром. Они способны вызвать гриппоподобную реакцию, сопровождающуюся гектической температурой. Также медикаменты часто провоцируют психические расстройства и нарушения деятельности иммунной системы.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
LadyLess.ru - Медпортал
Adblock detector